2022年5月25日，美国食品药品监督管理局（the Food and Drug Administration）批准 艾伏尼布 (Ivosidenib/Tibsovo, Servier Pharmaceuticals LLC) 联合阿扎胞苷用于携带易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的、75岁以上或因合并症无法使用强化诱导化疗的、新诊断的急性髓系白血病（AML）患者。
该适应症的批准主要基于一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究（AG120-C-009，NCT03173248），该研究纳入了 146例携带IDH1突变的新诊断的AML患者。这些患者至少符合以下标准之一：75岁或以上，基线ECOG体能状态评分 2，严重心脏或肺部疾病，总胆红素 ＞1.5ULN，肌酐清除率 ＜ 45 mL/min，或其他合并症。
这些患者按照1：1随机化分组，分别接受治疗方案如下：
干预组（N=72）：艾伏尼布 （500mg，每日1次口服） + 阿扎胞苷 （75mg/m2，每日1次口服，Days 1-7/ 28天1周期，Days 1-5和8-9/ 28天1周期）联合治疗；
对照组（N=74）：安慰剂 （每日1次口服） + 阿扎胞苷 （75mg/m2，每日1次口服，Days 1-7/ 28天1周期，Days 1-5和8-9/ 28天1周期）联合治疗；
直到疾病进展、不可接受的毒性或造血干细胞移植（HSCT）。
基于无事件生存期 (EFS)、总生存期 (OS) 、完全缓解率和持续时间的改善，来确定疗效。
EFS定义为从随机化分组至治疗失败、缓解复发或任意原因死亡的时间，以先发生者为准。
治疗失败定义为治疗24周时疗效评估未达到CR。
EFS事件发生率：艾伏尼布+阿扎胞苷组 65%，安慰剂+阿扎胞苷组 84%；
艾伏尼布+阿扎胞苷组患者的EFS获得具有显著统计学意义的改善（HR 0.35; 95% CI: 0.17, 0.72, p=0.0038）。
中位OS：艾伏尼布+阿扎胞苷组 24.0个月 (95% CI: 11.3, 34.1) ，安慰剂+阿扎胞苷组 7.9 个月 (95% CI: 4.1, 11.3) ；
艾伏尼布+阿扎胞苷组患者的OS获得具有显著统计学意义的改善（HR 0.44; 95% CI: 0.27, 0.73; p=0.0010）。
完全缓解（CR）率：艾伏尼布+阿扎胞苷组 47% (95% CI: 35%, 59%)，安慰剂+阿扎胞苷组 15% (95% CI: 8%, 25%)；
中位完全缓解持续时间：艾伏尼布+阿扎胞苷组 NE (95% CI: 13.0, NE) ，安慰剂+阿扎胞苷组 11.2 个月 (95% CI: 3.2, NE) 。
艾伏尼布联合阿扎胞苷或作为单药治疗最常见的不良反应（在任何试验中发生率 ≥25%）是腹泻、疲劳、水肿、恶心、呕吐、食欲下降、白细胞计数增多、关节痛、呼吸困难、腹痛、粘膜炎、皮疹、心电图QT间期延长、分化综合征和肌痛。
处方信息包含一个黑框警告，提醒医疗保健专业人员和患者注意可能危及生命或致命的分化综合征的风险。
分化综合征与骨髓细胞快速增殖和分化有关，如果不进行治疗可能危及生命或导致死亡。本品治疗的患者中分化综合征症状包括非感染性白细胞增多症、外周水肿、发热、呼吸困难、胸腔积液、低血压、缺氧、肺水肿、肺部炎症、心包 积液、皮疹、体液过多、肿瘤溶解综合征和肌酐升高。
分化综合征在开始本品治疗的第 1 天至 3 个月内发生，不一定伴有白细胞增多症。如果怀疑发生分化综合征，给予地塞米松 10mg，每 12小时一次静脉输注 （或等效剂量的口服或静脉输注皮质类固醇替代治疗），并进行血液动力学监测， 直至缓解。如果伴发非感染性白细胞增多症，则根据临床指征给予羟基脲治疗或者进行白细胞去除术。在症状恢复并给予至少 3 天皮质类固醇治疗后，可逐渐减少皮质类固醇和羟基脲治疗。过早终止皮质类固醇和/或羟基脲的治疗可能会导致分化综合征症状反复。如果给予皮质类固醇治疗后相关重度症状和/或体征持续超过 48小时级别不改善，则暂停本品治疗，直至相关重度症状和体征改善至非重度。
艾伏尼布的推荐剂量：500mg，每日1次口服，可空腹或餐后口服，直至疾病进展或不能接受的毒性。联合用药时，在每28天治疗周期的第1天服用。
联合阿扎胞苷治疗：75 mg/m2，每日1次，在每28天治疗周期的第 1-7 天（或第 1-5 天和 8-9 天）皮下或静脉注射。
对未出现疾病进展或不可接受毒性的患者，需至少接受 6个月治疗，以充分观察临床反应。
药物药理作用：
艾伏尼布是一种靶向异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1）突变的小分子抑制剂。在 AML 患者中，导致白血病细胞中 2-羟戊二酸（2-HG）水平升高的突变被定义为 易感 IDH1 突变，并可以通过以下方式预测疗效：1）在艾伏尼布推荐剂量下发 生的具有临床意义的缓解，和/或 2）根据经过验证的方法，艾伏尼布在推荐剂量 下的可耐受浓度下，对 IDH1 突变的酶活性具有抑制作用。在 AML 患者中这些 最常见的突变为 R132H 和 R132C 亚型。
参考文献：
1.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-ivosidenib-combination-azacitidine-newly-diagnosed-acute-myeloid-leukemia
2.艾伏尼布说明书
